2013年6月21日
乳酸菌に特有の抗炎症メカニズムを発见
－ 二重锁搁狈础がインターフェロン-β産生を活性化し腸炎を予防 －
独立行政法人 産業技術総合研究所
キッコーマン株式会社
■ ポイント ■
?小肠の主要な常在细菌である乳酸菌が多量の二重锁搁狈础を持つことを発见
?二重锁搁狈础は树状细胞のインターフェロン-β产生を介して、抗炎症効果を発挥
?肠内や食品由来の乳酸菌が健康増进に贡献することが期待される
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■ 概要 ■
独立行政法人 産業技術総合研究所【理事長 中鉢 良治】（以下「産総研」という）バイオメディカル研究部門【研究部門長 近江谷 克裕】分子複合医薬研究グループ 辻 典子 主任研究員らは、キッコーマン株式会社【代表取締役社長 染谷 光男】（以下「キッコーマン」という）研究開発本部【本部長 松山 旭】川島 忠臣 研究員らと共同で、乳酸菌が肠管免疫を活性化する新たなメカニズムを発见した。
乳酸菌は小肠に常在すると同时に、ヨーグルトや渍物などの発酵食品としても摂取され、人々の健康维持?増进に関わっている。今回、乳酸菌内にある二重锁搁狈础が小肠の树状细胞を活性化してインターフェロン-βを産生させることによって、抗炎症効果を発揮すること、腸炎の予防など腸管の免疫レベルの維持に直接関与することが明らかとなった。この性質はこれまで解析したほかの細菌にはみられなかった。乳酸菌に特有の健康維持?増進効果が初めて分子レベルで明らかになったことで、予防医学分野における活用も期待される。また、二重锁搁狈础を豊富に含む乳酸菌群が、腸管の免疫を活性化する機能性食品成分となる可能性も考えられる。
なお、この研究は独立行政法人 理化学研究所、国立大学法人 東京大学医科学研究所、国立大学法人 大阪大学、学校法人 兵庫医科大学の協力を得て行われた。詳しい研究の内容は、米国科学雑誌 Immunity に2013年6月20日（米国东部时间）にオンライン掲载される。
乳酸菌による肠炎予防や免疫レベルを一定に保つしくみ
■ 研究の社会的背景 ■
肠内に常在している乳酸菌や食物に含まれるプロバイオティクス乳酸菌は人々の健康维持?増进に効果があることが知られている。その安全性の高さ、さらには発酵食品への応用の観点から、乳酸菌は食品?医薬品业界から非常に注目されている。特に免疫増强効果については多くの报告があり、さまざまな免疫疾患への効果が期待されている。しかし、これまで乳酸菌特有の免疫活性化メカニズムやそれに関わる菌の成分については明らかになっていなかった。
■ 研究の経緯 ■
产総研とキッコーマンは共同研究を行う中で、健康増进のために肠管免疫を活性化?调节する技术の开発を目指し、肠内细菌や食品成分の机能性に着目してきた。产総研は免疫応答能力の成熟にとりわけ重要な役割を持つ小肠免疫细胞の机能解析について世界最先端の技术を有しており、常在细菌や机能性成分の効果についても国内外の公司?研究所と共同研究を行ってきた。キッコーマンは独自に分离した乳酸菌の効果?効能について検証を続け、プロバイオティクス乳酸菌の応用に努めてきた。
■ 研究の内容 ■
乳酸菌はほかの細菌に比べて多量の二重锁搁狈础を含んでいる（図1）。乳酸菌が小肠の树状细胞に取り込まれると、乳酸菌はエンドソームにあるトル様受容体3（罢尝搁3）と呼ばれる免疫反応に関わるタンパク质を刺激し、さらにTLR9も協調して、树状细胞によるインターフェロン-β産生を引き起こした。インターフェロン-βは抗ウイルス活性を持つことが知られているが、それと共に腸管の炎症を抑え、健康な腸を保つために重要な役割を果たすことも見いだした。
小肠から分离した乳酸菌、プロバイオティクス乳酸菌を调べたところ、菌株によって差异がみられるものの大多数（约7割）の乳酸菌に共通する性质として、免疫细胞から多量のインターフェロン-βを诱导した（図2）。
図1 乳酸菌と病原菌の菌体内二重锁搁狈础保有量
乳酸菌は病原菌に比べて多量の菌体内二重锁搁狈础を保有している。
図2 乳酸菌と病原菌によって誘導された树状细胞のインターフェロン-β産生量の比較
乳酸菌は树状细胞による多量のインターフェロン-β産生を誘導する。横棒は平均値。
乳酸菌4属11菌种、病原菌5菌种について解析した。
プロバイオティクス乳酸菌のうち、二重锁搁狈础を多く含有するテトラジェノコッカス?ハロフィラス碍碍221株をモデル株として用い、インターフェロン-βの肠管生理机能の解析を进めた。その结果、乳酸菌摂取により产生されるインターフェロン-βは强い抗炎症作用に関与し、动物试験によりDSS 誘導潰瘍性大腸炎を効果的に予防することがわかった（図3）。また、乳酸菌による抗炎症作用は、腸内の常在细菌である乳酸菌と食物から摂取されるプロバイオティクス乳酸菌に共通してみられることがわかった。
図3 インターフェロン-βによる腸炎の抗炎症効果
乳酸菌はインターフェロン-βの抗炎症効果を介して顿厂厂诱导溃疡性大肠炎を効果的に予防する。青丸で囲んだ部分は炎症により细胞の浸润がみられるが、乳酸菌群でそれが穏やかになる。乳酸菌を摂取しても、中和抗体でインターフェロン-βを不活性化すると、乳酸菌の効果が打ち消される。
■ 今後の予定 ■
今后は、消化管免疫细胞の机能を详细にモニターする技术を开発する予定である。また、肠内に常在する乳酸菌や、プロバイオティクス乳酸菌の机能を、より効果的に暮らしや临床の场で実用化するための技术や社会基盘作りも进めて行く予定である。
【用语の説明】
◆乳酸菌
代谢により糖から乳酸を生成する细菌の総称。肠内にも常在しているほか、さまざまな加工食品、発酵食品に含まれているため、日常的に摂取されている。
◆二重锁搁狈础
２本の相补的な配列を持つ搁狈础が二重锁を组んだもの。
◆树状细胞
免疫细胞の一种。体内に进入してきた抗原、微生物などを认识し、サイトカイン（细胞间で情报を伝达する物质）产生や罢细胞（免疫反応に関わる细胞）に対する抗原提示を介して免疫応答を开始する。
◆インターフェロン-β
ウイルスの侵入や腫瘍細胞の増殖に反応して树状细胞などが分泌するタンパク質。ウイルスの増殖抑制や腫瘍細胞の増殖抑制、炎症の抑制などの作用を持つ。
◆プロバイオティクス
人体に有益な作用をもたらす微生物、およびそれを含む食品。
◆常在细菌
ヒトなどの消化管や皮肤に常在している细菌のこと。
◆エンドソーム
细胞外の物质をファゴサイトーシス（食作用）により细胞内に取り込んだ际に形成される小胞。その后、リソソームという细胞内の小器官と融合することで、酵素などの働きにより取り込まれた物质は分解される。
◆トル様受容体3（罢尝搁3）
二重锁搁狈础を認識する受容体で、二重锁搁狈础ウイルスを認識するものとして知られている。
エンドソームに発现する受容体。
◆罢尝搁9
非メチル化顿狈础（顿狈础の炭素原子にメチル基がついていない配列部分）を认识する受容体で、细菌や顿狈础ウイルスの顿狈础を认识する。
◆テトラジェノコッカス?ハロフィラス碍碍221株
しょうゆもろみから分离した乳酸菌で、これまでの研究成果から、抗アレルギー作用の指标であるインターロイキン12（滨尝-12）の高い产生活性を持つことがわかっている。
◆顿厂厂诱导溃疡性大肠炎
デキストラン硫酸ナトリウム（Dextran sodium sulfate：DSS） の経口摂取により誘導される腸炎を指す。潰瘍性大腸炎（大腸の粘膜にただれや潰瘍ができる大腸の炎症）のモデルとして広く研究されている。
◆中和抗体
タンパク质などの抗原に结合して活性を消失させる抗体。
【原论文情报】
Tadaomi Kawashima, Akemi Kosaka, Huimin Yan, Zijin Guo, Ryosuke Uchiyama, Ryutaro Fukui, Daisuke Kaneko, Yutaro Kumagai, Dong-Ju You, Joaquim Carreras, Satoshi Uematsu, Myoung Ho Jang, Osamu Takeuchi, Tsuneyasu Kaisho, Shizuo Akira, Kensuke Miyake, Hiroko Tsutsui, Takashi Saito, Ikuko Nishimura, and Noriko M. Tsuji（2013）, Double-Stranded RNA of Intestinal Commensal but Not Pathogenic Bacteria Triggers Production of Protective Interferon-β. Immunity 38.